Funding institution
Duration
Unit
Pestisit ve diğer tarım koruyucu kimyasallar neredeyse bütün dünyada yaygın şekilde kullanılmaktadır fakat bu kimyasallar çevre ve halk sağlığını ciddi olarak tehdit etmektedir. Pestisitler arasında toplam zehirlenme durumunun 50’sini organofosfat bileşikler oluşturmaktadır. Organofosfatların, sinirler üzerinde ciddi tahribata neden olduğu bilinmektedir. Bilinen diğer toksik etkisi ise oksidatif strese yol açarak gerçekleştirdiği söylenmektedir.Yapılan birçok çalışma neticesinde glukoz metabolizması üzerinde inflamasyon ve oksidatif stresin etkisiyle oluşan insulin direnci için bir hipotez ortaya atılmıştır. Bu hipoteze göre insulin direnci için insulin reseptör substratı 1 (IRS-1) fosforilasyonun inhibe olması gerekmektedir. Bu fosforilasyonun inhibe olması için Janus kinaz gibi serin kinazların aktivasyonu gereklidir. Diğer yandan organofosfatlar pro-inflamutuvar sitokinlerin oluşumuna neden olur ki oluşan bu sitokinler Janus kinaz ve nuklear faktor kappa-B kinaz inhibitörü (IKKB) yollarının aktivasyonundan sorumludurlar. Pro-inflamatuvar sitokinlere ek olarak, organofosfatlar oksidatif stresi de arttırmaktadırlar. Reaktif serbest radikal türleri Janus kinaz ve IKKB gibi serin kinaz kaskatını aktive ederler.Periferik insülin direncinin mekanizmasının büyük oranda insülin reseptöründeki değişikliklerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. İnsülin reseptöründeki değişiklikler ya reseptör ekspresyonunda bir bozulmayı, ya da hücre içine glukoz alımındaki (glucose uptake) sinyal yolağında bir patolojiyi içermektedir.Gerek oksidatif stresin artışı gerekse sitokin düzeyindeki yükselmeler insulin direncinin artışıyla ilgili olduğu ve bu mekanizma için bazı hipotezler mevcuttur. Serin/treonin kinaz yolu bu yollardan biridir. Ancak Serin/treonin fosforilasyonu ve insülin direnci arasındaki bağlantıların tam olarak anlaşılması hala zorlayıcı olduğu söylenmektedir. IRS üzerindeki bilinen ve potansiyel fosfo-Serin/Treonin’xxnin çok sayıda olması, insan/hayvan dokularındaki genel paternleri belirlemeyi güçleştirdiği bildirilmektedir.Biz de bu çalışmamızda, bir organofosfat bileşik olan malathionun üç farklı dozunun ratlarda insulin direnç mekanizmasını, sitokin (Interleukin-6, TNF-alfa) ve oksidatif stres parametrelerinden olan İleri glikasyon son ürünü Reseptörünü (RAGE) ve IRS1 ‘i hem moleküler düzeyde hem de gen düzeyinde araştırarak ve birbirleriyle olan neden-sonuç ilişkisini ortaya çıkararak yapmayı planlamaktayız.