Funding institution
Duration
Unit
Glioblastoma multiforme (GBM), yetişkinlerde en sık görülen ve en agresif seyreden primer beyin tümörüdür. Ortalama sağkalım süresi 14-16 ay olup, 5 yıllık sağkalım oranı %10?un altındadır. Standart tedavide kullanılan temozolomid (TMZ) ilacı, DNA hasarı yoluyla kanser hücrelerinde apoptoz oluşturur; ancak hastalarda bu ilaca karşı direnç gelişebilmektedir. GBM?nin genetik yapısında IDH, ATRX, TERT, TP53 ve PTEN gibi genlerdeki mutasyonlar ile MGMT promotör metilasyonu önemli rol oynar. Ayrıca, hücre döngüsü, DNA onarımı ve metabolizma gibi süreçlerde görevli sirkadiyen ritim genlerinin de GBM gelişimi ve tedaviye yanıt üzerindeki etkileri son yıllarda dikkat çekmektedir. Sirkadiyen ritmin ana düzenleyicilerinden CLOCK geninin bazı kanser türlerinde proliferasyon, ilaç direnci ve anjiyogenezi artırıcı etkileri gösterilmiştir. Glioma hücrelerinde CLOCK ekspresyonunun baskılanması, apoptozun artmasına ve tümör hücrelerinin metabolizmasında değişikliklere yol açmaktadır. Ayrıca, CLOCK/BMAL1 kompleksinin glioma kök hücrelerinde tümör mikroçevresini ve metabolizmayı düzenlediği, anjiyogenezi tetiklediği gösterilmiştir. Mevcut tedavi seçeneklerinin yetersiz kalması ve sağkalım oranlarının düşük olması, yeni hedeflere yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır. Bu proje, temozolomid ile birlikte CLOCK protein inhibitörünün kombine kullanımının glioblastoma hücrelerinde hücresel yanıtlar ve anjiyogenez üzerindeki etkilerini in vitro ve in ovo (CAM modeli) koşullarda araştırmayı amaçlamaktadır. Literatürde, bu iki ajanı kombine şekilde inceleyen özgün bir çalışma bulunmamaktadır; bu nedenle projenin, GBM araştırmalarına yenilikçi bir katkı sunması beklenmektedir. Projenin amacı, glioblastoma hücrelerinde sirkadiyen ritmi düzenleyen CLOCK proteini inhibisyonu ile temozolomid uygulamasının eş zamanlı yapıldığı koşullarda hücresel yanıtların ve anjiyogenezin değerlendirilmesidir. Proje hedefleri ise; (1) kombine ilaç uygulamasının koloni oluşturma yeteneği üzerine etkisinin, (2) hücrelerin migratuar özelliklerine etkisinin, (3) apoptotik yolaklarda sorumlu protein seviyeleri üzerindeki değişimin ve (4) in ovo CAM anjiyogenez modelinde damar oluşumu üzerindeki etkisinin belirlenmesidir.