Funding institution
Duration
Unit
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), pulmoner arteriyel kan basıncının ve/veya damar direncinin artmasıyla karakterize edilen, kür şansı olmayan bir hastalıktır. Hastalığın patofizyolojik mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır, ancak intakt pulmoner vaskülaritenin korunması, endotel hücrelerinin rolü ve apoptoz/proliferasyon dengesinin önemi vurgulanmaktadır. Glutamat ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri, insan ve sıçan pulmoner vasküler hücrelerinde bulunmaktadır. Bu reseptörlerin uyarılmasının endotel hücre sürvisinde önemli olduğu belirlenmiş, PAH gelişimi sırasında EC'lerden glutamat salınımının ve NMDA reseptörlerinin arttığı gözlemlenmiştir. Memantin kullanımının sıçanlarda PAH gelişiminde koruyucu etki sağladığı rapor edilmiştir. Monokrotalin (MCT) ile oluşturulan PAH modellerinde klinikte gözlenene kıyasla fibrozis, hipoksemi, alveolar ödem ve septal hücre hiperplazisi gibi akciğer parankimal tutulumların ve perivasküler inflamasyonun daha belirgin olduğu, öte yandan pleksiform lezyonların görülme oranının daha düşük olduğu gözlemlenmektedir. MCT’nin geniş çaplı toksisitesi; böbrek yetmezliği ve biventriküler miyokardit dahil olmak üzere mortaliteye yol açabilecek çok sayıda uzak organ hasarına da neden olmaktadır. MCT’nin doğrudan kardiyak etkileri sık karşılaşılan bir problemdir ve sağ ventrikül yetmezliği incelenmesini zorlaştıran koroner arterioler kalınlaşmaya da neden olmaktadır. Bu durum sonucunda sağ ventrikül yetmezliğine bağlı ölüm, klinikte PAH’ın kronik dönemde ortaya çıkan kompansasyon mekanizmalarının gelişimini engellemektedir. Glutamat, PAH sürecinde etkili olan patolojik mekanizmalarda rol oynar. Pulmoner arteriyel düz kas hücrelerinde NMDA reseptörleri tarafından algılanan glutamat, hücresel sinyal yolaklarını tetikler ve hücre büyümesi, proliferasyon ve apoptoz gibi süreçleri etkiler. Bu mekanizmalar, glutamat antagonisti ilaçların PAH tedavisinde teorik olarak kullanımını destekler. Çalışmamızda 24 adet erkek sıçan kontrol, monokrotalin, d-glutamik asit olmak üzere 3 gruba ayrılacaktır. Sıçanlara intraperitoneal yolla monokrotalin ve d-glutamik asit uygulanacaktır. Ekokardiyografi ölçümü 28. Günde yapılacak, sıçanlar sakrifiye edilecektir. Elde edilen dokularda biyokimyasal parametreler, histolojik kesit alımı, hematoksilen-eozin/von-kossa/alfa düz kas aktin boyama ve elektron mikroskobu görüntüleme yapılacaktır. Veriler istatistiksel olarak yorumlanacaktır. D-Glutamik Asit ve monokrotalinin rollerini karşılaştırmalı olarak incelemenin ve mekanizmalarını açıklamanın PAH'nin temel mekanizmalarını aydınlatarak gelecekteki tedavi yaklaşımlarına ışık tutacağına inanmaktayız.