Destek kurumu
Süre
Birim
Bağışıklık sistemi (immün sistem) vücudu her türlü yabancı maddeye (patojene) karşı koruyan hücre ve organlardan meydana gelen savunma mekanizmasıdır. Bu mekanizma içerisinden birden fazla eleman birbirleri ile belirli bir ahenk içerisinde çalışmaktadır. Sistem içerisinde meydana gelen kusurlar sebebi ile elemanlardan birinin yokluğu veya işlev bozukluğu ise ‘immün hastalık’ olarak tanımlanmaktadır. Sistemin en önemli elemanlarından olan B ve T hücrelerinin oluşumundan hemen sonra başlatan farklılaşma sürecinden birden çok gen rol oynar. Bu genler arasında RAG1 ve RAG2 genleri de mevcuttur. B ve T hücrelerinin farklılaşmasındaki aksaklıklar ve buna bağlı fonksiyonel kayıplar beraberinde Ağır kombine immün yetmezlik ve Omenn sendromu olarak karşımıza çıkar. Bu proje kapsamında literatür de RAG1 proteini üzerinde yer alan 37 farklı yanlış anlam mutasyonunun RAG1 protein üzerindeki yapısal etkilerini atomik düzeyde incelemeyi hedefledik. Güçlü yapısal biyoinformatik araçlarından biri olarak bilinen moleküler dinamik simülasyonları ile AKİY veya OS kliniği ile ilişkilendirilen varyantların farklı seviyede yapısal değişimlere sebep olup olmadığını araştırdık. Zamansal ve iş istasyonu kapasitesindeki kısıtlamalar sebebi ile proje önerisinde sunduğumuz 37 yanlış anlam mutasyonundan sadece 13 tanesini detaylı olarak inceleme ve seçili 2 tanesi ile hızlandırılmış MD simülasyonlarını başlatma fırsatı bulduk. Elde ettiğimiz yapısal analizlere ait temel ve ileri bilgi birikimi bize; OS ile ilişkili varyantların temelde AKİY ile ilişkili varyantlardan çok daha önemli ve keskin yapısal değişimlere sebep olduğunu gösterdi. İncelediğimiz hiçbir varyant özelinde %100’e varan yapısal kayıp ve protein molekülünün tamamen dağıldığını 100 ns boyunca topladığımız yörüngede görmedik. Fakat varyantların etkileri çoğu zaman lokal olmaktan öteye giderek bulundukları konumlardan da uzak bölgeleri etkileyecek nitelikte olmuştur. Özellikle hepta-mer ve nano-mer bağlanma bölgesinde yer alan rezidülerin fleksibilite değerlerindeki yüksek artışlar ile önemli fonksiyonel değişimlere sebep olduğu tespit edilmiştir. Bu proje kapsamında elde edilen teorik bilgi birikimi; varyantları önceliklendirmeye ve yapısal etkilerinin skorlamaya yönelik olarak kullanılabilecek niteliktedir. Ve diğer önemli bir çıktımız ise; incelediğimiz her bir varyantın klinik kategori içerisinde yer alan diğer varyantlara kısmen benzemesi ile birlikte aslında özgün bir yapısal değişim mekanizması takip ettiği yönündedir.